M. Berneburg, H. Plettenberg, J. Krutmann
Clinical and Experimental Photodermatology, Dept. of Dermatology, Heinrich-Heine-University, Germany
Photodermatol. Photoimmunol. Photomed., 2000, Vol. 16: p 239–244
Abstract
Chronic sun exposure causes photoaging of human skin, a process that is characterized by clinical, histological and biochemical changes which differ from alterations in chronologically aged but sun-protected skin. Within recent years, substantial progress has been made in unraveling the underlying mechanisms of photoaging. Induction of matrix metalloproteinases as a consequence of activator protein (AP)-1 and nuclear factor (NF)-kB activation as well as mutations of mitochondrial DNA have been identified recently. This has increased our understanding of photoaging significantly and has led to new prophylactic and therapeutic strategies aimed at the prevention and repair of the detrimental effects of chronic sun-exposure on the skin.
Photoprotection
A well established way to protect skin against detrimental effects of sunlight is the application of organic and inorganic UV filters found in conventional sunscreen preparations. Newer formulas provide protection against UVB and UVA light and some even against infrared radiation. The efficacy of these substances has been demonstrated in a wide variety of studies and their protective effect against photocarcinogenesis and photoaging is widely accepted.
However, there is controversy in the literature with regards to the effects that these substances have on the immune function of the skin, since protected skin can then be exposed much longer to sunlight without getting sunburned. A new protective strategy has emerged from our understanding that oxidative stress plays a major role in the induction of photoaging.
A large number of antioxidants have been found to exhibit protective effects against the different ROS involved in photoaging. The data suggesting these protective effects against ROS-induced photoaging derives mainly from in vitro studies. Although the above-mentioned substances are already commercially available, in order to prove their efficacy, in vivo studies are needed that provide reproducible data in human skin. As described earlier, new model systems are emerging that make these studies feasible and that allow the investigation of the different pathophysiological endpoints such as induction of MMP, transcription factors and mitochondrial DNA. Improvement of the body’s endogenous pigmentation and the application of exogenous sun-protectants are merely prophylactic tactics.
Improving the repair of already existing damage would complete a strategy to decrease detrimental effects of sun exposure. A large body of data exists demonstrating that a derivative of vitamin A, all-trans retinoic acid, exibits such properties. In vitro and in vivo studies have recently demonstrated that all-trans retinoic acid, which is a known transrepressor of the photoaging-involved transcription factor AP-1, when applied before UVB irradiation substantially abrogated the induction of AP-1 and MMPs. Subsequent work by the same group indicated that ultraviolet radiation causes a functional vitamin A deficiency and that this deficiency could be overcome by pretreating the skin with RA. Thus, this work not only provided a mechanistical model for the process of photoaging but also a rationale for the efficacy of RA in the repair of photoaged skin. Another strategy for photoprotection is to repair existing photodamage. Progress in this area may come from the field of photocarcinogenesis. Studies employing a liposome-encapsulated repair enzyme called photolyase, derived from the algae Anacystis nidulans, demonstrated that when applied to human skin, photolyase reached the lower levels of the skin and removed DNA damage in the cells. Furthermore, removal of the pre-existing DNA damage led to physiological effects. Previous studies had demonstrated that immunosuppression of UV-irradiated skin is caused by generation of DNA damage in immune cells of the skin. In a recent study, application of the repair enzyme photolyase restored the skin‘s immune responsiveness; this was shown to be due to the removal of DNA damage. Since photocarcinogenesis and photoaging have features in common, it is tempting to speculate that removal of DNA damage in skin cells may not only protect against skin cancer but also prevent photoaging. Overall, within recent years several promising strategies have emerged that may allow us, in spite of increasing sun exposure of the population, to protect and repair the alterations associated with photoaging of our skin.
Conclusion
Our understanding of the complex process of photoaging has increased significantly in recent years. Elucidating the underlying mechanisms involved in photoaging is of paramount importance for the design of specific effective therapeutic and protective strategies for the improvement of public health.
L. Baumann
Department of Dermatology, University of Miami, Miami Beach, FL, USA
Journal of Pathology 2007; 211: p. 241–251
Abstract
The effects of chronic sun exposure on skin are readily apparent when skin not typically exposed to the sun and skin regularly exposed to the sun are compared. While the sun is not the only aetiological factor in the dynamic process of skin ageing, it is the primary exogenous cause among several internal and environmental elements. Thus, photo-ageing, the main focus of this article, is a subset of extrinsic skin ageing. The influence of the sun in extrinsic skin ageing, as well as its role in potentially altering the normal course of intrinsic (also known as natural or cellular) ageing, is discussed. Telomeres, the specialized structures found at the ends of chromosomes, are believed to be integral to cellular ageing as well as in the development of cancer. The ageing process, both intrinsic and extrinsic, is also believed to be influenced by the formation of free radicals, also known as reactive oxygen species. The loss of collagen is considered the characteristic histological finding in aged skin. Wrinkling and pigmentary changes are directly associated with photo-ageing and are considered its most salient cutaneous manifestations. Such photodamage represents the cutaneous signs of premature ageing. In addition, deleterious consequences of chronic sun exposure, specifically various forms of photo-induced skin cancer, are also linked to acute and chronic sun exposure. The only known strategies aimed at preventing photo-ageing include sun avoidance, using sunscreens to block or reduce skin exposure to UV radiation, using retinoids to inhibit collagenase synthesis and to promote collagen production, and using anti-oxidants, particularly in combination, to reduce and neutralize free radicals.
Conclusion
Skin ageing is a dynamic, multifactorial process, best characterized and understood in dichotomous expressions: intrinsic or natural ageing is cellularly determined as a function of heredity, is inevitable and results in cutaneous alterations; extrinsic ageing, which also manifests in cutaneous changes, originates from exogenous sources and is avoidable. In other words, intrinsic ageing is a natural result of the passage of time, and not subject to the realm or whims of human control or behaviour. Extrinsic ageing results from various factors, but exposure to the sun is the primary source. Therefore, photo-ageing is roughly synonymous with, although technically a subset of, extrinsic ageing. The American Academy of Dermatology, practising dermatologists and other clinicians have been preaching the mantra that ‘there is no such thing as a healthy tan’, with some portion of the populace absorbing this message. Citing the attendant wrinkling and pigmentary changes associated with photo-ageing and the potentially more serious consequences of chronic sun exposure can be effective approaches for doctors, as this method appeals to an individual’s strong concern about appearance. The clinical appearance of photoageing is characterized by rough, dry skin, mottled pigmentation and wrinkling. Such cutaneous manifestations, particularly when extensive or severe, can be harbingers of skin cancer. It is important for physicians to impress upon patients that photodamage represents the cutaneous signs of premature ageing. A summary of the role of telomeres in cellular ageing and cancer and/or a brief discussion of the differences between intrinsic and extrinsic ageing might prove useful in altering the behaviour of patients and stemming the tide of photodamage, photo-ageing, and photo-induced skin cancers. The only known defences against photo-ageing beyond sun avoidance are using sunscreens to block or reduce the amount of UV reaching the skin, using retinoids to inhibit collagenase synthesis and to promote collagen production, and using anti-oxidants, particularly in combination, to reduce and neutralize free radicals.
D. L. Bissett, K. Miyamoto, P. Sun, J. Li and C. A. Berge
The Procter & Gamble Company, Miami Valley Laboratories, Cincinnati, OH, U.S.A.
International Journal of Cosmetic Science, 2004, Vol. 26, Issue 5: p.231–238
Synopsis
Previous clinical testing of topical niacinamide (vitamin B3) has revealed a broad array of improvements in the appearance of aging facial skin. The study reported here was done to confirm some of those previous observations and to evaluate additional end points such as skin antiyellowing.
Caucasian female subjects (n ¼ 50, aged 40–60 years) participated in a 12-week, double-blind, placebo-controlled, split-face, left–right randomized clinical study assessing two topical products: moisturizer control product versus the same moisturizer product containing 5% niacinamide. Niacinamide was well tolerated by the skin and provided significant improvements versus control in end points evaluated previously: fine lines/wrinkles, hyperpigmentation spots, texture, and red blotchiness. In addition, skin yellowing (sallowness) versus control was significantly improved. The mechanism by which this array of benefits is achieved with niacinamide is discussed.
This work was presented in part at the International Academy of Cosmetic Dermatology (IACD) meeting in Beijing, China (December 2003).
D. L. Bissett, J. E. Oblong and C. A. Berge
The Procter & Gamble Company, Miami Valley Laboratories, Cincinnati, Ohio
Dermatologic Surgery, 2005, Vol. 31, Issue s1: p. 860-866
Background: In multiple chronic clinical studies, topical niacinamide (vitamin B3) has been observed to be well tolerated by skin and to provide a broad array of improvements in the appearance of aging facial skin (eg, reduction in the appearance of hyperpigmentated spots and red blotchiness).
Objective: To clinically determine the effect of topical niacinamide on additional skin appearance and property end points (wrinkles, yellowing, and elasticity).
Methods: Female white subjects (N = 50) with clinical signs of facial photoaging (fine lines and wrinkles, poor texture, and hyperpigmented spots) applied 5% niacinamide to half of the face and its vehicle control to the other half twice daily for 12 weeks (double blind, left-right randomized). Facial images and instrumental measures were obtained at baseline and at 4-week intervals.
Results: Analyses of the data revealed a variety of significant skin appearance improvement effects for topical niacinamide: reductions in fine lines and wrinkles, hyperpigmented spots, red blotchiness, and skin sallowness (yellowing). In addition, elasticity (as measured via cutometry) was improved. Corresponding mechanistic information is presented.
Discussion: There is certainly room to explore the specifics of the mechanisms underlying the observed benefits of niacinamide. We have suggested that a general mechanism may involve the conversion of niacinamide to nicotinamide adenine dinucleotides (eg, NAD[H] and NADP[H]). Because these coenzymes are involved in many cellular processes, there is potential for broad effects as a result. Additional specific mechanistic effects have been discussed. For the additional benefits described in this report (antiyellowing, antiwrinkle, and elasticity improvement), there is information to suggest possible mechanisms.
Skin yellowing may result at least in part from protein oxidation (glycation). Glycation (Maillard reaction) is a spontaneous reaction between protein and sugar, resulting in cross-linked proteins (Amadori products) that are yellow-brown in color and fluorescent. These products can accumulate in matrix components, such as collagen, that have long half-lives. For example, published data indicate a fivefold increase in collagen oxidation products in human skin from age 20 to 80 years and in glycation products and accompanying fluorescence in aging rat skin collagen. An “experiment of nature” that illustrates the impact of glycation on the appearance of skin is diabetes, where sugar levels are elevated. This leads to increased glycation and visibly more yellow appearance, described as “yellow skin syndrome” and “yellow nail syndrome.” There is thus potential for glycation to have a significant role in the aging-induced changes in skin appearance (eg, yellowing or sallowness). Niacinamide has been reported to have antiglycation effects, preventing this oxidative process likely via its role as a precursor to the endogenous antioxidant NAD(P)H.
For antiwrinkling, two mechanisms may apply. Niacinamide increases collagen production in fibroblast culture, an effect that is also relevant to other antiwrinkle agents, such as all-trans retinoic acid. Additionally, niacinamide reduces the increase in excess dermal GAGs that is a characteristic of photodamaged or wrinkled skin. Although a low level of GAG is required for normal structure and function of the dermal matrix, excess levels are associated with poor visible appearance of the skin; for example, the wrinkled skin of shar-pei dogs is the result of excess dermal GAG. In clinical testing with chemical peel, and in mice treated topically with all-trans retinoic acid,31 a reduction in wrinkles is also associated with a reduction in excess dermal GAG content.
Conclusion: In addition to previously reported skin benefits for topical niacinamide (improvement in the appearance of facial skin texture, red blotchiness, and hyperpigmentation and enhancement of skin barrier function), the work here reveals effects against fine lines and wrinkles, skin yellowing, and elasticity. In addition, the treatment is extremely well tolerated by the skin (no irritation, redness, burn, sting, itch issues). This is in contrast to other topical technology, such as all-trans retinoic acid (tretinoin), which provides improvements in appearance but at the expense of a barrier, leading to skin sensitivity and redness. Because niacinamide is nonirritating to facial skin, easily formulated, chemically stable, and compatible with other formulation components, it is an ideal agent for use in cosmetic products.
It is also interesting to compare the magnitude of the effects of this cosmetic agent with those of a therapeutic agent such as all-trans retinoic acid. Using the same clinical and image analysis methodology as reported here, topical 0.025% tretinoin is certainly a more potent technology. It provides 15 to 25% reductions in total wrinkle length and total hyperpigmented spot area (unpublished observations, 1989), whereas niacinamide is one-third to one-fifth as effective (see Figure 3). Thus, there is certainly opportunity for more potency to achieve this higher benchmark.
M. A. Farage1, K. W. Miller1, P. Elsner2 and H. I. Maibach2
(1) The Procter & Gamble Company, Winton Hill Business Center, Cincinnati, OH, USA
(2) Klinik Fur Dermatologic, Friedrich-Schiller-Universitat, Jena, Deutschland and Department of Dermatology, University of California, San Francisco, CA, USA
International Journal of Cosmetic Science, 2008, 30: p. 87–95
Synopsis
As the proportion of the ageing population in industrialized countries continues to increase, the dermatological concerns of the aged grow in medical importance. Intrinsic structural changes occur as a natural consequence of ageing and are genetically determined. The rate of ageing is significantly different among different populations, as well as among different anatomical sites even within a single individual. The intrinsic rate of skin ageing in any individual can also be dramatically influenced by personal and environmental factors, particularly the amount of exposure to ultraviolet light. Photodamage, which considerably accelerates the visible ageing of skin, also greatly increases the risk of cutaneous neoplasms. As the population ages, dermatological focus must shift from ameliorating the cosmetic consequences of skin ageing to decreasing the genuine morbidity associated with problems of the ageing skin. A better understanding of both the intrinsic and extrinsic influences on the ageing of the skin, as well as distinguishing the retractable aspects of cutaneous ageing (primarily hormonal and lifestyle influences) from the irretractable (primarily intrinsic ageing), is crucial to this endeavour.
Conclusion
As the senior segment of the population increases, the challenge of gerontological dermatologists will be to move beyond the current focus on the unwelcome aesthetic aspects of skin ageing to an amelioration of the significant discomfort produced by the ageing of the human integument. The ability of exogenous oestrogen to halt and even reverse the numerous external effects of skin ageing in postmenopausal women speaks to the potential-to-affect genuine improvement. Useful therapies, however, will require a deeper understanding of the influences of both intrinsic and extrinsic factors on the molecular processes of cutaneous ageing. Intrinsic ageing, though genetically determined and inalterable, is not constant across different populations or even different anatomical sites on the same individual. However, the potential components of extrinsic ageing, including nutrition, tobacco use and exposure to solar rays, are virtually endless, thus resulting in a wide range of visible signs of aged skin even within genetically similar individuals of the same age. Future research will strive for better understanding of both intrinsic and extrinsic influences on the ageing of the skin, while defining the retractable aspects of cutaneous ageing (primarily hormonal and lifestyle influences) as opposed to the irretractable (primarily intrinsic ageing). Optimally, clinicians will seek to lessen the effects of intrinsic ageing while at the same time aim for avoidance of the extrinsic components with a commitment to: (i) accept the factors that cannot be changed, (ii) treat the factors that can be treated and (iii) have the evidencebased ‘wisdom’ to know the difference.
Robert Stern1, Howard I. Maibach2 1Department of Pathology, School of Medicine, University of California San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA 2Department of Dermatology, School of Medicine, University of California San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA Clinics in Dermatology, 2008, vol. 26: p 106–122 Abstract Hyaluronan is a glycosaminoglycan polymer prominent in embryogenesis and in tissues undergoing repair. It is responsible for the water content of skin, where half the hyaluronan of the body is present. As in other tissues, it undergoes rapid turnover. Its biology is vastly different between dermis and epidermis. Levels do not diminish with age but instead become increasingly associated with tissues and resistant to extraction in vitro. Hyaluronan-binding proteins are involved, most of which remain unidentified. Hyaluronan size is critical for its various functions. High molecular size reflects intact tissues and antiangiogenic and immunosuppressive state, whereas smaller polymers are distress signals and potent inducers of inflammation and angiogenesis. Aging skin Although dermal HA is responsible for most skin HA, epidermal cells are also able to synthesize HA. The most dramatic histochemical change observed in senescent skin is the marked decrease in epidermal HA. In senile skin, HA is still present in the dermis, whereas the HA of the epidermis has disappeared entirely. The proportion of total GAG synthesis devoted to HA is greater in the epidermis than in the dermis, and the reasons for the precipitous fall with aging is unknown. The synthesis of epidermal HA is influenced by the underlying dermis as well as by topical treatments, such as with retinoic acids, indicating that epidermal HA is under separate controls from dermal HA. In contrast with previous in vitro and in vivo observations, recent studies document that the total level of HA remains constant in the dermis with aging. The major age-related change is the increasing avidity of HA with tissue structures with the concomitant loss of HA extractability. Such intercalated HA may have diminished ability to take on water of hydration. This decreased volume of water of hydration HA is obviously a loss in skin moisture. An important study for the future would be to define precisely the hyaladherins, the HA-binding proteins, that decorate the HA in senile skin, and to compare that profile with the hyaladherins of young skin, in the dermal and epidermal compartments. Progressive loss in the size of the HA polymer in skin as a function of age has also been reported. The increased binding of HA with tissue as a function of age parallels the progressive cross-linking of collagen and the steady loss of collagen extractability with age. Each of these phenomena contributes to the apparent dehydration, atrophy, and loss of elasticity that characterizes aged skin. Photoaging of skin Repeated exposure to UV radiation from the sun causes premature aging of skin. Ultraviolet damage causes initially a mild form of wound healing and is associated first with elevated dermal HA. As little as 5 minutes of UV exposure in nude mice causes enhanced deposition of HA (Thiele and Stern, unpublished data), indicating that UV induced skin damage is an extremely rapid event. The initial “glow” after sun exposure may be a mild oedematous reaction induced by the enhanced HA deposition, but the transient sense of well being in the long run extracts a high price, particularly with prolonged exposure. Repeated exposures ultimately simulate a typical wound healing response with deposition of scarlike type I collagen rather than the usual types I and III collagen mixture that gives skin resilience and pliability. The biochemical changes that distinguish photoaging and chronological aging have not been identified. The abnormal GAGs of photoaging are those also found in scars, in association with the changes found late in the wound healing response, with diminished HA and increased levels of chondroitin sulfate proteoglycans. There is also an abnormal pattern of distribution. The GAGs appear to be deposited on the elastotic material that comprises elastosis and diffusely associated with the actinic damaged collagen fibers. These appear as “smudges” in hematoxylin-eosin sections of sun-damaged skin, rather than between the collagen and elastin fibers as would be observed in normal skin. Enhancing skin moisture by modulating hyaluronan · α-Hydroxy acids Fruit compresses have been applied to the face as beauty aids for millennia. The α-hydroxy acids contained in fruit extracts, tartaric acid in grapes, citric acid in citrus fruits, malic acid in apples, and mandelic acid in almond blossoms and apricots, are thought to be active principles for skin rejuvenation. Such α-hydroxy acids do stimulate HA production in cultured dermal fibroblasts (unpublished data). The results of such alkaline preparations may depend more on their peeling effects rather than on the ability of α-hydroxy acids to stimulate HA deposition. Lactic acid, citric acid, and glycolic acid, in particular, although frequent ingredients in α-hydroxy–containing cosmetic preparations, have widely varying HA-stimulating activity in the dermal fibroblast. Some of these mildly acidic (pH, 3.7-4.0) preparations may owe their effectiveness to their traumatic peeling, astringent properties, with constant wounding of the skin. The cosmetic effects of these preparations of α-hydroxy acids, including lactic acid, involve increased skin smoothness with the disappearance of lines and fine wrinkles. Long-term use, however, results in thickening of the skin, in the epidermal and papillary dermal layers, because of a mild fibrous reaction. This results from a reaction similar to diffuse wound healing and explains the increased thickness and firmness of the dermis and epidermis. The increased collagen deposition documented in skin after prolonged use is consistent with a wound healing effect. Preparations of α-hydroxy acids, as would have been found in the fruit compresses of the ancients, have yet to find current cosmetic equivalents, although such vehicles are actively being sought. Upon examining the structure, it is obvious that ascorbic acid is similar in structure to an α-hydroxy acid. This is generally not appreciated. Ascorbic acid is also present in fruit, however, and may underlie some of the effects attributed to fruit extracts. It has pronounced HA-stimulating effects in the fibroblast assay, but its antioxidant activity confounds the effects it may induce. · Retinoic acid and its derivatives Topical applications of retinoic acid derivatives reduce the visible signs of aging and of photodamage although there is little correlation between the histologic changes and the clinical appearance of the skin. Initial improvement in fine wrinkling and skin texture correlates with the deposition of HA in the epidermis. Although vitamin D is considered the “sunshine vitamin,” vitamin A has been accepted as an apparent antidote for the adverse effects of sun exposure and assumed to prevent and repair cutaneous photodamage. Application of vitamin A derivatives do reverse some of the sun damage to skin, the roughness, wrinkling, and irregular pigmentation. For the older-than-40-years generation, brought up in an era of “suntan chic,” appropriate preparations to restore or to prevent further deterioration of skin are critically important. Impairment of the retinoid signal transduction pathways occurs as a result of prolonged UV exposure. Downregulation of nuclear receptors for vitamin A occurs, resulting in a functional deficiency of vitamin A. Application of vitamin A derivatives would appear to be an obvious treatment modality. Topical application of vitamin A does increase the HA in the epidermal layer, increasing the thickness of the HA meshwork after prolonged treatment. · Steroids Topical and systemic treatment with glucocorticoids induces atrophy of skin and bone, as well as a number of other organs, with a concomitant decrease in GAGs, in particular, HA. In human skin organ cultures, hydrocortisone has a bimodal effect. At low physiologic concentrations, 10−9 M, hydrocortisone maintains active synthesis and turnover of HA in the epidermis, whereas at high concentrations, 10−5 M, hydrocortisone reduces epidermal HA content. The effect is achieved through decreased synthesis as well as decreased rates of degradation. The high concentrations of cortisone also enhance terminal differentiation of keratinocytes and reduces rates of cell proliferation. Hydrocortisone is also a potent inhibitor of HA synthesis in fibroblasts. Hyaluronic acid synthase 2 is the predominant synthase of dermal fibroblasts, of the 3 HAS genes. Glucocorticoids induce a rapid and near-total suppression of HAS-2 messenger RNA levels. The inhibition of HA deposition thus appears to occur at the transcriptional level. Progesterone inhibits HA synthesis in fibroblasts cultured from the human uterine cervix. The steroid effect on HA appears to be system-wide. Edema is 1 of the 4 cardinal signs of acute inflammation. The ability of glucocorticoids to suppress inflammation occurs in part by their ability to suppress the deposition of HA, the primary mechanism of edematous swelling that occurs during the inflammatory response. Cosmetic perspectives The natural moisture of skin is attributed to its HA content. The critical property of HA is its ability to retain water, more than any known synthetic or naturally occurring compound. Even at very low concentrations, aqueous solutions of HA have very high viscosity. The advantage of using HA in cosmetic preparations was recognized very soon after its discovery. Difficulties in preparing large enough amounts of HA free of contaminating glycoproteins, lipids, and other tissue materials prevented its convenient use in commercial preparations, including its use in cosmetics. Initially, HA was isolated from rooster combs. This HAwas highly purified and used in ophthalmology as a viscoelastic to replace fluid loss after cataract surgery. The revolution in biotechnology and molecular genetics made it possible more recently to engineer bacteria with augmented HA production, by amplifying the HAS genes. This generates a material much lower in molecular weight, which has the additional disadvantage of frequent contamination by residual bacterial pyrogens. Such HA, processed from vast fermentation of engineered bacteria, has reduced the price of HA drastically, bringing the price into a range that is reasonable for its use in cosmetics. This genetically engineered HA of bacterial origin is not of sufficient purity for injectional use, however. Many of the cosmetic preparations than contain HA have a concentration of 0.025% to 0.050%, sufficient to give the preparations a very smooth and viscous feel. Such solutions applied to the skin form hydrated films that hold water for considerable periods and confer the properties of a moisturizer. Currently, research is underway to modify HA in such a way as to make it more stabile and to confer very specific properties. Another direction in such research is to combine it with other materials, such as chondroitin sulfate and modified sugar polymers, to simulate more closely the associations that HA has in its natural state in vertebrate tissues. Because the low-molecular-size HA fragments are highly angiogenic, defining the optimal size of the HA polymer for cosmetic purposes should be a major goal of such research. Future developments Currently, the biology of HA and its metabolic cycle is in its infancy. The enzymatic steps that constitute extracellular and intracellular HA cycles are beginning to be sorted out. The goals that lie before us are the identification of such reactions and new modes of modulating these reactions, to enhance skin appearance and to increase the moisture content of photodamaged and aging skin. Hyaluronan in skin: aspects of aging and its
pharmacologic modulation
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Traduit de l’anglais au français par
Adrien Cousy, MSc.
M. Berneburg, H. Plettenberg, J. Krutmann
Photodermatologie Clinique et Experimentale, Département de Dermatologie, Université d’Heinrich-Heine, Dusseldorf, Allemagne
Photodermatol Photoimmunol Photomed, 2000, Vol. 16: p 239–244
Extrait
Une exposition chronique au soleil entraîne le vieillissement photo-induit de la peau, caractérisé par des changements cliniques, histologiques et biochimiques qui sont différents pour une peau chronologiquement âgée mais protégée du soleil. Au cours des dernières années, des progrès conséquents ont été faits pour résoudre les mécanismes sous-jacents du photo-vieillissement. L’induction de métallo-protéinases matricielles en conséquence d’un activateur de protéine (AP)-1 et du facteur nucléaire (NF)-kB d’activation ainsi que les mutations de l’ADN mitochondrial ont récemment été identifiées. Cela a significativement accru notre compréhension du photo-vieillissement débouchant sur de nouvelles stratégies prophylactiques et thérapeutiques aboutissant à la prévention et la réparation des effets nocifs de l’exposition solaire chronique sur la peau.
Photoprotection
Une manière reconnue de protéger la peau des effets nocifs du soleil est l’application de filtres UV organiques et inorganiques trouvés dans les écrans solaires conventionnels. De nouvelles formules fournissent une protection contre les UVB et les UVA voire même contre les radiations infrarouges. L’efficacité de ces substances a été démontrée dans des études varies et leur protection contre la photo-carcinogénèse et le photo-vieillissement est communément acceptée. Malgré cela, des controverses subsistent dans les littératures scientifiques concernant l’effet de ces substances sur les fonctions immunitaires de la peau, étant donné que la peau protégée peut être exposée plus longtemps au soleil sans avoir de coup de soleil. Une nouvelle stratégie a alors émergée de notre compréhension du stress oxydative qui joue un rôle majeur dans l’induction du photo-vieillissement. Un grand nombre d’antioxydants ont révélé des effets protecteurs in-vitro contre les différentes Espèces Réactives d’Oxygène (ERO) impliquées dans le photo-vieillissement. Les substances mentionnées précédemment sont déjà disponibles commercialement. Pour prouver leur efficacité, des études in-vivo sont nécessaires incluant des données reproductibles sur la peau humaine. Comme décrit précédemment, de nouveaux systèmes modèles émergent, rendant ces études faisables et permettant l’investigation des différentes issus pathophysiologiques comme l’induction des MMP, des facteurs de transcription et de l’ADN mitochondrial. L’amélioration de la pigmentation endogène du corps et l’application de protection solaire exogène ne sont des seulement que des tactiques prophylactiques. Améliorer la réparation des dommages engendrés serait une stratégie complémentaire pour diminuer les effets nocifs de l’exposition solaire. Un grand nombre de données existent démontrant que le dérivé de la vitamine A, l’acide transrétinoïque, possède ces propriétés. Des études in-vitro et in-vivo ont récemment démontrées que l’acide rétinoïque (AR), connu comme répresseur du facteur de transcription AP-1 impliqué dans le photo-vieillissement, supprimait substantiellement l’induction de AP-1 et des MMPs si appliqué avant une irradiation par UVB.
Un travail approfondi par le même groupe de recherché montra que les radiations UV entrainent une déficience fonctionnelle en vitamine A et que cette déficience pouvait être surmontée en prétraitant la peau avec l’AR. En cela, ces recherches fournissent non seulement un modèle des mécanismes du photo-vieillissement mais aussi une idée de l’efficacité de l’AR dans la réparation du vieillissement photo-induit de la peau. Des études employant un liposome encapsulé réparateur appelé photolyase, dérivées de l’algue Anacystis nidulans, ont démontré que les photolyases appliqués sur la peau humaine, atteignaient les couches inférieures de la peau et supprimer l’ADN endommagé des cellules. Dans une étude récente, l’application d’enzymes réparateurs, photolyases, ont restore la réactivité immunitaire de la peau, grâce à la suppression de l’ADN endommagé. Photo-carcinogénèse et photo-vieillissement ayant des éléments communs, il est tentant d’imaginer que la suppression de l’ADN endommagé dans les cellules de la peau pourrait protéger du cancer de la peau, mais aussi prévenir le photo-vieillissement. Par dessus tout, au cours des dernières années, de nombreuses stratégies prometteuses ont émergé ce qui pourrait nous permettre, en dépit de l’accroissement de l’exposition solaire de la population, de protéger et réparer les dommages associés au photo-vieillissement de notre peau.
Conclusion
Les connaissances du procédé complexe du photo-vieillissement a significativement accru ces dernières années. Elucidant les mécanismes sous-jacents impliqués dans le photo-vieillissement est d’importance prépondérante pour la mise au point de stratégies thérapeutiques et préventives efficaces et spécifiques en vue de l’amélioration de la santé publique.
L. Baumann
Département de Dermatologie, Université de Miami, Miami Beach, FL, USA
Journal of Pathology 2007; 211: p. 241–251
Extrait
Les effets d’une exposition chronique de la peau au soleil sont nettement apparents si une peau normalement exposée au soleil est comparé avec une peau régulièrement exposée. Bien que le soleil ne soit pas le seul facteur étiologique dans le procédé dynamique du vieillissement de la peau, il en est la première cause exogène parmi divers facteurs internes et environnementaux. Ainsi, le photo-vieillissement, le principale sujet de cet article, est inclut dans le vieillissement de la peau par facteurs extrinsèques. L’influence du soleil dans le vieillissement de la peau extrinsèque ainsi que son rôle dans la modification potentielle du cours normal du vieillissement intrinsèque (connu comme naturel ou cellulaire) est discuté. Les télomères, ces structures spécialisées situés au bout des chromosomes, seraient partie intégrante du vieillissement cellulaire tout comme du développement de cancer. Le vieillissement, intrinsèque et extrinsèque, serait également influencé par la formation des radicaux libres, connus aussi sous le nom d’espèces réactives d’oxygène. La perte de collagène est considérée comme la caractéristique histologique d’une peau âgée. Les rides et les changements pigmentaires sont directement associés au photo-vieillissement et sont considérés comme les manifestations cutanées les plus remarquables. Ces photo-lésions représentent les signes cutanés du vieillissement prématuré. De plus, des conséquences délétères, spécialement les diverses formes de cancer de la peau photo-induits, sont aussi liées à une exposition solaire intense et chronique.
Conclusion
Le vieillissement de la peau est un procédé dynamique et multifactoriel, mieux caractérisé et compris sous les expressions dichotomiques : le vieillissement intrinsèque ou naturel est déterminé cellulairement en tant que fonction de l’hérédité, est inévitable et résulte en des altérations cutanées ; le vieillissement extrinsèque qui se manifeste aussi par des changements cutanés, provient de sources exogènes et il est évitable. En d’autres mots, le vieillissement intrinsèque est le résultat naturel de l’écoulement du temps, et n’est pas sujet au contrôle ou à la conduite par les caprices des humains. Le vieillissement extrinsèque résulte de nombreux facteurs, mais l’exposition au soleil en est sa première source. En cela, le photo-vieillissement est grossièrement synonyme de vieillissement extrinsèque bien que n’étant techniquement qu’un sous-ensemble. L’Académie Américaine de Dermatologie, les dermatologistes exerçants et autres cliniciens, ont prêché le mantra que « il n’existe pas de bronzage sain », avec une proportion de la population recevant ce message. Citer les rides et changements pigmentaires guettant associés au photo-vieillissement et la possibilité de conséquences plus sérieuses d’expositions au soleil chroniques peuvent être des approches efficaces pour des docteurs, cette méthode faisant appel à la forte préoccupation de l’apparence d’un individu. L’apparence clinique du photo-vieillissement est grossièrement caractérisée par la peau sèche, une pigmentation tachetée et des rides. De telles manifestations cutanées, surtout étendues ou sévères, peuvent être des signes avant-coureur de cancers de la peau. Il est important pour les médecins de bien faire comprendre aux patients qu’une photo-lésion représente les signes cutanés du vieillissement prématuré. Un résumé du rôle des télomères dans le vieillissement cellulaire et le cancer et/ou une brève discussion des différences entre vieillissement intrinsèque et extrinsèque peuvent s’avérer utiles dans le changement de comportement des patients et enrayer la vague des photo-lésions, du photo-vieillissement, et des cancers de la peau photo-induits. Les seules stratégies connus pour lutter contre le photo-vieillissement, en parallèle d’une proscription de l’exposition au soleil, sont l’utilisation des écrans solaires pour bloquer ou réduire l’exposition de la peau aux rayons UV, l’utilisation des rétinoïdes pour inhiber la synthèse de collagenase et promouvoir la production de collagène, et l’utilisation des antioxydants, particulièrement combinés, pour réduire et neutraliser les radicaux libres.
D. L. Bissett, K. Miyamoto, P. Sun, J. Li et C. A. Berge
Procter & Gamble, Laboratoires Miami Valley, Cincinnati, OH, U.S.A.
International Journal of Cosmetic Science, 2004, Vol. 26, Issue 5 : p.231–238
Résumé
Un précédent test clinique portant sur l’application topique de Niacinamide (Vitamine B3) a révélé le large potentiel de cette matière première pour améliorer l’aspect du visage. La présente étude a pour but de confirmer quelques-unes des observations déjà réalisées ainsi que d’évaluer d‘autres propriétés comme l’anti-jaunissement de la peau.
Des femmes de type caucasien (n ¼ 50, d’âge compris entre 40 et 60 ans) ont participé pendant 12semaines à une étude clinique contrôlée, portant sur l’application de deux produits en double aveugle, par demi-visage, aléatoirement répartis à droite ou à gauche. Le premier produit, ou témoin, était un soin hydratant, le second était le même produit, contenant 5% de Niacinamide. Le niacinamide n’a provoqué aucune intolérance cutanée et des améliorations significatives par rapport au témoin ont été observées sur les paramètres évalués: rides, ridules, tâches pigmentaires, texture de la peau, rougeur cutanée. De plus, le jaunissement de la peau par rapport au témoin a été significativement amélioré. Le mécanisme par lequel la Niacinamide agit sur ces différents paramètres est discuté.
D. L. Bissett, J. E. Oblong and C. A. Berge
Procter & Gamble, Laboratoires Miami Valley, Cincinnati, Ohio
Dermatologic Surgery, 2005, Vol. 31, Issue s1 : p 860-86
Contexte : Dans de nombreuses études cliniques, l’application topique de niacinamide (vitamine B3) a été reportée comme étant bien tolérée par la peau et fournit une large gamme d’améliorations à la vieillesse de la peau du visage (i.e. diminution de l’apparence de spots hyperpigmentés et de tâches rougeâtres).
Objectif : Déterminer les effets additionnels de l’application topique de niacinamide et les propriétés finales de la peau (rides, jaunissement et élasticité).
Méthodes : Des sujets féminins de peau blanche (N = 50) avec des signes cliniques de photo-vieillissement facial (lignes fines et rides, texture pauvre spots hyperpigmentés) ont appliquées 5% de niacinamide sur la moitié de la figure et seulement le véhicule (contrôle) sur l’autre moitié 2 fois par jour durant 12 semaines (double-aveugle, gauche-droit). Des images faciales et des mesures instrumentales ont été réalisées au début et à 4 semaines d’intervalles.
Résultats : Les analyses des résultats ont révélées de multiples améliorations dans l’apparence de la peau pour le niacinamide topique: réductions des lignes fines et des rides, des spots hyperpigmentés, des tâches rougeâtres, et du teint brouillé (jauni). De plus, l’élasticité (mesurée par cutométrie) a été améliorée.
Discussion : Il est aussi intéressant de comparer la force de l’effet de l’agent cosmétique avec des agents thérapeutiques tel l’acide transrétinoïque. Utilisant la même méthode d’analyse clinique et visuelle reportée ici, le trétinoïde topique à 0.025% est certainement une technologie plus puissante. En effet, il procure 15 à 25% de réductions de la longueur totale des rides et de la totalité des tâches hyperpigmentées (observations non publiées, 1989), alors que le niacinamide est un tiers à un cinquième aussi efficace. En cela, il y a certainement une opportunité plus grande pour ce puissant standard.
Il y a certainement capacité à explorer les spécificités des mécanismes sous-jacents aux bénéfices apportés par le niacinamide. Nous avons suggéré qu’un mécanisme global pouvait impliquer la conversion de niacinamide en adénine dinucléotides nicotinamide (eg. NAD[H] and NADP[H]). Ces coenzymes étant impliqués dans de nombreux procédés cellulaires, il est possible que des effets généraux en résultent. Des effets mécaniques supplémentaires ont été discutés. Pour les effets additionnels décrits dans ce rapport (anti-jaunissement, antiride et amélioration de l’élasticité), il y a matière à suggérer des mécanismes probables.
Le jaunissement de la peau peut découler, au moins en partie, de l’oxydation des protéines (glycation). La glycation (réaction de Maillard) est une réaction spontanée entre protéines et sucres, donnant des protéines liés (produits d’Amadori) de couleur marron-jaune et fluorescentes. Ces produits peuvent s’accumuler dans les composants de la matrice, tel le collagène, qui ont des longues demi-vies. Par exemple, des données publiées indiquent cinq fois plus de produits d’oxydation du collagène dans la peau humaine de 20 à 80 ans ainsi que des produits de la glycation et de la fluorescence accompagnée dans le collagène de la peau de rat âgé. Une « expérience de nature » qui illustre l’impact de la glycation sur l’apparence de la peau est le diabète, où le taux de sucre est élevé. Cela conduit à une amplification de la glycation et visiblement plus de jaunissements décrit comme « le syndrome de la peau jaune » et « le syndrome des ongles jaune ». La glycation a donc un rôle potentiellement significatif dans les changements d’apparence de la peau induits par le vieillissement (eg. Jaunissement ou teint terne). Le niacinamide a révélé des effets anti-glycation, prévenant ce procédé oxydatif probablement par son rôle de précurseur de l’antioxydant endogène NAD(P)H.
En ce qui concerne l’effet antirides, deux mécanismes sont possibles. Le niacinamide accroît la production de collagène dans les cultures de fibroblastes, un effet également récurrent des autres agents antirides tel l’acide transrétinoïque. De plus, le niacinamide réduit l’accroissement en GAGs dermiques, caractéristiques d’une peau photo-endommagée ou ridée. Bien qu’un faible taux de GAG est nécessaire pour une structure et fonction normales de la matrice dermique, un fort taux est associé à une apparence visible négative de la peau ; par exemple, la peau ridée des chiens Shar-Pei résulte d’un excès de GAGs dermiques. En test clinique avec peeling chimique et chez la souris traitée topicallement avec l’acide transrétinoïque, une réduction des rides est aussi associée à une réduction de l’excès de GAGs dermiques.
Conclusion : Additionnellement aux bénéfices précédemment observés pour le niacinamide topique (amélioration de la texture de la peau du visage, des tâches rougeâtres, de l’hyperpigmentation et amplification de la fonction barrière de la peau) des effets supplémentaires furent identifiés (apparence des rides de la peau et du jaunissement améliorés et élasticité accrue). De plus, le traitement est bien toléré par la peau (pas d’irritation, ni de rougeurs, brûlures, boutons ou démangeaisons apparentes) contrairement à d’autres technologies topiques comme l’acide rétinoïque (trétinoïde), qui améliore l’apparence mais avec une contrepartie conduisant à une sensibilité de la peau et des rougeurs accrues. Le niacinamide n’est pas irritant pour la peau du visage, facilement formulable, chimiquement stable, et compatible avec d’autres composants de la formulation, ce qui en fait un agent idéal à l’utilisation dans des produits cosmétiques.
Il est aussi intéressant de comparer la force de l’effet de l’agent cosmétique avec des agents thérapeutiques tel l’acide transrétinoïque. Utilisant la même méthode d’analyse clinique et visuelle reportée ici, le trétinoïde topicale à 0.025% est certainement une technologie plus puissante. En effet, il procure 15 à 25% de réductions de la longueur totale des rides et de la totalité des tâches hyperpigmentées (observations non publiées, 1989), alors que le niacinamide est un tiers à un cinquième aussi efficace. En cela, il y a certainement une opportunité plus grande pour ce puissant standard.
M. A. Farage1, K. W. Miller1, P. Elsner2 and H. I. Maibach2
(1) Procter & Gamble, Centre Winton Hill Business, Cincinnati, OH, USA, (2) Klinik Fur Dermatologic, Friedrich-Schiller-Universitat, Jena, Deutschland et Département de Dermatologie, Université de Californie, San Francisco, CA, USA
International Journal of Cosmetic Science, 2008, 30 : p. 87–95
Résumé
Le pourcentage de la population vieillissante dans les pays industrialisés étant croissant, les préoccupations dermatologiques des personnes âgées augmentent en importance sur le plan médical. Les modifications structurelles intrinsèques sont une conséquence naturelle du vieillissement et sont génétiquement déterminées. La vitesse de vieillissement diffère significativement selon les différentes populations et selon les différents sites anatomiques, même pour un seul individu. La vitesse intrinsèque du vieillissement de la peau pour un individu peut être aussi très influencée par les facteurs personnels et environnementaux, en particulier le taux d’exposition à la lumière ultra-violette. La photo-dégradation qui accélère considérablement le vieillissement visible de la peau augmente également beaucoup le risque de formation de néoplasme cutané. Au fur et à mesure que la population vieillit, il faut davantage se préoccuper de diminuer la morbidité réelle associée au vieillissement de la peau, plutôt que de palier à ses conséquences cosmétiques. Il est donc crucial de s’efforcer à mieux comprendre les facteurs intrinsèques et extrinsèques qui agissent sur le vieillissement de la peau et aussi de faire la distinction entre les aspects réversibles du vieillissement cutané (facteurs essentiellement hormonaux et mode de vie) et les aspects irréversibles (principalement le vieillissement intrinsèque).
Conclusion
Le segment senior de la population augmentant, le challenge des dermatologistes gérontologistes sera d’aller au-delà des aspects inesthétiques non voulus du vieillissement de la peau vers l’amélioration de la gêne significative produite par le vieillissement des téguments humains. La capacité des œstrogènes exogènes à stopper et même inverser les nombreux effets externes du vieillissement de la peau chez les femmes ménopausées traduit le potentiel de véritables améliorations. Des thérapies utiles vont cependant nécessiter une profonde compréhension des influences des facteurs intrinsèques et extrinsèques sur les procédés moléculaires du vieillissement cutané. Le vieillissement intrinsèque, par son caractère génétiquement déterminé et inaltérable, n’est pas constant dans les différentes populations ou même entre les divers sites anatomiques d’une même personne. Toutefois, les composants du vieillissement intrinsèque, dont la nutrition, la consommation de tabac, et l’exposition aux rayons du soleil, sont virtuellement sans fin, ce qui résulte en différentes gammes de signes visibles de la peau âgée même au sein d’individus du même âge génétiquement similaires. Les futures recherches s’efforceront de mieux comprendre les influences intrinsèques et extrinsèques sur le vieillissement de la peau, bien que définissant les aspects réversibles du vieillissement cutané (principalement influences hormonales et style de vie) opposées aux aspects irréversibles (principalement le vieillissement intrinsèque). De façon optimale, les cliniciens chercheront à diminuer les effets du vieillissement intrinsèque et en même temps supprimer les composants extrinsèques en s’attachant à : (i) accepter les facteurs inchangeables, (ii) traiter les facteurs traitables et (iii) avoir la « sagesse » de connaître de manière évidente la différence.
Robert Stern1, Howard I. Maibach2 1Département de pathologie, école de médecine, université de Californie, San Francisco, CA 94143, Etats-Unis 2Département de dermatologie, école de médecine, université de Californie San Francisco, CA 94143, Etats-Unis Clinics in Dermatology, 2008, vol. 26: p. 106–122 Extrait L’acide hyaluronique (AH) est un polymère glycosaminoglycane (GAG) important pour l'embryogenèse et dans les tissus à réparer. Il est responsable de la teneur en eau de la peau, où la moitié de la quantité d’AH du corps est présente. Comme dans d'autres tissus, il est rapidement remplacé. Sa biologie est grandement différente entre le derme et l'épiderme. Les quantités ne diminuent pas avec l'âge, mais au lieu de cela, elles deviennent associées aux tissus et la résistance à l'extraction in vitro. Les protéines AH-liantes sont impliquées, la plupart restant non identifiées. La taille de l’AH est critique pour ses diverses fonctions. Une grande taille moléculaire reflète des tissus intacts et des états anti-angiogenique et immunosuppressif, tandis que de plus petits polymères sont des signaux de détresse et des possibles inducteurs de l'inflammation et de l'angiogenèse. Vieillissement de la peau Bien que l'AH dermique soit responsable de la plupart de l’AH cutané, les cellules épidermiques peuvent également synthétiser l'AH. Le plus dramatique changement histochimique observé de la peau sénile est la diminution remarquable en AH épidermique. Dans la peau sénile, l'AH est encore présent dans le derme, tandis que l'AH de l'épiderme a entièrement disparu. La proportion de la synthèse de GAG consacrée à l'AH est plus grande dans l'épiderme que dans le derme, et les raisons de la diminution abrupte avec le vieillissement est inconnue. La synthèse de l'AH épidermique est influencée par le derme sous-jacent et par des traitements topiques, tels les acides rétinoïques, indiquant que l'AH épidermique est commandé différemment de l’AH dermique. Contrairement aux observations précédentes in vitro et in vivo, des études récentes documentent que la quantité totale d'AH dans le derme reste constante malgré le vieillissement. Le principal changement relatif à l'âge est l'avidité croissante en AH des structures tissulaires avec la perte concomitante d'extractabilité d'AH. Il se peut que l’AH alors intercalé ait des capacités moindres à retenir l'eau de l'hydratation. Ce volume diminué de l'hydration d’AH est évidemment une perte en humidité de la peau. Une importante étude future sera de définir avec précision les hyaladherins, ces protéines AH-liantes, qui entourent l'AH dans la peau sénile, et de comparer ce profil aux hyaladherins de la jeune peau, dans les compartiments dermiques et épidermiques. La perte progressive de la taille du polymère AH dans la peau en fonction de l'âge a été également rapportée. Les liaisons accrues de l'AH avec les tissus en fonction de l'âge met en parallèle les liaisons croisées du collagène et sa perte constante d'extractabilité avec l'âge. Chacun de ces phénomènes contribue à la déshydratation, à l'atrophie, et à la perte apparentes d'élasticité qui caractérise la peau âgée. Photo-vieillissement de la peau L'exposition répétée au rayonnement UV du soleil cause le vieillissement prématuré de la peau. Les dommages ultra-violets causent au début une forme de blessure curative légère et sont associés d'abord à une quantité d’AH dermique élevée. Une exposition aux UV aussi courte que 5 minutes chez les souris nues cause une augmentation du dépôt d'AH (Thiele et Stern, données non publiées), indiquant que les dommages de la peau UV-induits sont un événement extrêmement rapide. Le « rougeoiement » initiale après une exposition au soleil peut être une réaction œdémateuse légère induite par le dépôt accru d'AH, mais le caractère passager du bien-être extrait à la longue un prix élevé, en particulier lors d’exposition prolongée. Les expositions répétées simulent finalement une réponse curative de blessure typique avec le dépôt du collagène de type I (comme dans le cas d’une cicatrice) plutôt que le dépôt des types habituels I et III mélangés qui donne le ressort et la flexibilité de la peau. Les changements biochimiques qui distinguent le photo-vieillissement du vieillissement chronologique n'ont pas été identifiés. Les GAGs anormaux du photo-vieillissement sont ceux également retrouvés dans les cicatrices, associés aux changements tardifs de la réponse à une blessure, dont un taux d’AH diminué et des niveaux accrus en proteoglycanes de type chondroïtine sulfates. Il y a également un modèle anormal de distribution. Les GAGs semblent être déposés sur le matériel elastotique incluant l'elastose et vaguement associé aux dommages actiniques des fibres de collagènes. Ceux-ci apparaissent comme des « tâches » dans des sections de peau endommagée par le soleil colorées par hématoxyline-éosine, plutôt qu'entre le collagène et les fibres d'élastine comme il serait observé avec une peau normale. Augmentation de l’hydratation de la peau par modulation de l’acide hyaluronique · Acides α-Hydroxy Des compresses de fruit ont été appliquées au visage en tant que cosmétique pendant des millénaires. Les α-hydroxy acides contenus dans les extraits de fruit, acide tartrique dans le raisin, acide citrique dans les agrumes, acide malique dans les pommes, et acide mandélique dans les fleurs d'amande et abricots, sont censés être des principes actifs pour le rajeunissement de peau. Ces α-hydroxy acides stimulent la production d'AH dans les cultures de fibroblastes dermiques (données non publiées). Les résultats de telles préparations alcalines peuvent dépendre davantage de leurs effets « peeling » plutôt que de la capacité des α-hydroxy acides à stimuler le dépôt d'AH. Bien qu’étant des ingrédients fréquents dans les préparations cosmétiques contenant des α-hydroxy acides, acide lactique, acide citrique, et acide glycolique, en particuliers, ont une activité AH-stimulante considérablement variable sur les fibroblastes dermiques. Certaines de ces préparations légèrement acides (pH 3.7-4.0) doivent peut-être leur efficacité au « peeling » traumatique aux propriétés astringentes, blessant constamment la peau. Les effets cosmétiques des préparations d’α-hydroxy acides, dont l'acide lactique, incluent une douceur accrue de la peau et la disparition des rides et ridules. Cependant, une utilisation à long terme a comme conséquence l'épaississement de la peau, dans les couches cutanées épidermiques et papillaires, en raison d'une légère réaction fibreuse. Ceci résulte d'une réaction similaire à une blessure diffuse et explique l’épaississement et l’affermissement du derme et de l'épiderme. Le dépôt accru de collagène observé dans la peau après une utilisation prolongée est conforme à un effet curatif après une blessure. Les préparations d’α-hydroxy acides, comme celles des compresses de fruit des temps anciens, ont encore maintenant à trouver des équivalents cosmétiques, bien que de tels véhicules soient activement en vue. Examinant la structure de l'acide ascorbique, il est évident qu’elle soit semblable à celle d’un α-hydroxy acide. Ceci n'est généralement pas pris en compte. L'acide ascorbique est également présent dans les fruits, et pourrait être à la base de certains effets attribués aux extraits de fruits. Il a des effets stimulants prononcés sur l’AH dans les analyses de fibroblastes, mais son activité antioxydante confond les effets qu'il peut induire. · L’ acide rétinoïque et ses dérivés Les applications topiques des dérivés d’acides retinoic réduisent les signes visibles du vieillissement et du photo-vieillissement bien qu'il y ait peu de corrélation entre les changements histologiques et l'aspect clinique de la peau. Les améliorations initiales des rides fines et de la texture de la peau sont corrélables avec le dépôt de l'AH dans l'épiderme. Bien que la vitamine D soit considérée comme étant la « vitamine du soleil » la vitamine A apparait comme un antidote contre les effets nuisibles de l'exposition au soleil et permet d’empêchee et réparee les photo-lésions cutanées. L'application de dérivés de vitamine A répare une partie des dommages du soleil sur la peau, la rugosité, les rides, et les pigmentations irrégulières. Pour la génération des plus de 40 ans, qui ont grandi dans l’ère du « bronzage chic », il est critique de reconstituer ou empêcher davantage de détérioration dans la peau par des préparations appropriées. L'affaiblissement des voies de transduction du signal rétinoïde se produit en raison de l'exposition prolongée aux UV. La sous-régulation des récepteurs nucléaires à la vitamine A se produit résultant à une insuffisance fonctionnelle en vitamine A. L'application de dérivés de vitamine A semblerait être une modalité évidente de traitement. L'application topique de vitamine A augmente l'AH dans l’épiderme, augmentant l'épaisseur des mailles d'AH après traitement prolongé. · Stéroïdes Le traitement topique et systémique avec des glucocorticoïdes induit l'atrophie de la peau et des os, ainsi qu'un certains nombre d'autres organes, avec une diminution concomitante de GAGs, en particulier, l’AH. Dans les cultures de peau humaine, l'hydrocortisone a un effet bimodal. A faibles concentrations physiologiques, 10−9 M, l’hydrocortisone maintient la synthèse active et le renouvellement d'AH dans l'épiderme, tandis qu'à de fortes concentrations, 10−5 M, l’hydrocortisone réduit le contenu épidermique en AH. Cet effet se produit par réduction de la synthèse aussi bien que la diminution des taux de dégradation. Les concentrations élevées en cortisone augmentent également la différentiation terminale des keratinocytes et réduisent des taux de prolifération cellulaires. L'hydrocortisone est aussi un inhibiteur efficace de la synthèse d'AH dans les fibroblastes. L’AH synthéase 2 est la synthéase prédominante des dermo-fibroblastes, des 3 gènes HAS. Les glucocorticoïdes induisent une suppression rapide et presque-totale des taux d'ARN messager AHS-2. L'inhibition du dépôt d'AH semble ainsi se produire au niveau transcriptionnel. La progestérone empêche la synthèse d'AH dans les fibroblastes du col de l’utérus humain en cultures. L'effet stéroïde sur l'AH semble être d’un niveau systémique. L'œdème est 1 des 4 signes cardinaux de l'inflammation aiguë. La capacité des glucocorticoïdes à supprimer l'inflammation se produit en partie par leur capacité à supprimer le dépôt d'AH, le mécanisme primaire du gonflement de l'œdème se produisant pendant la réponse inflammatoire. Perspectives cosmétiques L’hydratation naturelle de la peau est attribuée à son contenu en AH. La propriété critique de l'AH est sa capacité à retenir l'eau, davantage que n'importe quel composé synthétique ou naturel connu. Même à des concentrations très faibles, les solutions aqueuse d'AH ont une grande viscosité. L'avantage d’utiliser l'AH dans les préparations cosmétiques a été reconnu très peu après sa découverte. Les difficultés dans la préparation d'AH en quantités suffisantes exemptes de contaminations par les glycoprotéines, lipides, et autres dérivés tissulaires ont empêché son utilisation pratique dans des préparations commerciales, y compris son utilisation cosmétique. Au commencement, l'AH a été isolé dans des peignes de coq. Cet AH était fortement épuré et employé en ophtalmologie en tant que viscoélastique pour remplacer la perte de liquide après une chirurgie de la cataracte. La révolution en biotechnologie et génétique moléculaire a rendu possible la création, plus récemment, de bactéries ayant une production d'AH supérieure, par up-régulation des gènes HAS. Ceci produit un matériel à bien plus faible poids moléculaire, qui a en plus l'inconvénient d’être fréquemment contaminer par des pyrogènes bactériens résiduels. Un tel AH, issu de la fermentation bactériennes, a considérablement réduit le prix de l'AH, alors raisonnable pour un usage cosmétique. Cet AH d’origine bactérienne génétiquement modifiées n'est cependant pas d’une pureté suffisante pour un usage en injections. De nombreuses préparations cosmétiques contiennent alors de l'AH en concentration de 0.025% à de 0.050%, suffisamment pour donner aux préparations une sensation très douce et visqueuse. De telles solutions appliquées sur la peau forment des films hydratés qui maintiennent la peau hydratée pendant des périodes considérables et confèrent les propriétés d'une crème hydratante. Actuellement, la recherche est en cours pour modifier l'AH de manière à le rendre plus stable et à lui conférer des propriétés très spécifiques. Une autre direction de recherche est de la combiner avec d'autres matériaux, tels que le sulfate de chondroïtine et des polymères modifiés de sucre, pour simuler plus étroitement les associations que l'AH a dans les tissus vertébrés à l’état naturel. Puisque les fragments d'AH de faible taille moléculaire sont fortement angiogéniques, définir la taille optimale du polymère d'AH pour des buts cosmétiques devrait être un but majeur pour de telles recherches. Futurs développements Actuellement, la biologie de l'AH et de son cycle métabolique en est à son enfance. Les étapes enzymatiques qui constituent les cycles d'AH extracellulaires et intracellulaires commencent à être définies. Les objectifs à venir sont l'identification de telles réactions et des nouveaux modes permettant de moduler ces réactions, pour améliorer l'aspect de la peau et pour augmenter la teneur en eau de la peau photo-lésée et du de la peau âgée. Acide hyaluronique dans la peau : aspects du vieillissement et de sa
modulation pharmalcologique